無菌原料藥GMP潔凈車間建設(shè)

對于生物制藥企業(yè)而言，很多新建、改建的廠房車間及實驗室都免不了要涉及到潔凈區(qū)的平面及生產(chǎn)工藝布局，這是很多項目的重要部分之一。
無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。因大部分原料藥耐熱性較差，所以在實際生產(chǎn)中非最終滅菌的無菌原料藥較為常見。通常依據(jù)生產(chǎn)工藝的不同將非最終滅菌無菌原料藥分為溶媒結(jié)晶無菌原料藥、冷凍干燥無菌原料藥和噴霧干燥無菌原料藥等。

                                                                            
一、原料藥生產(chǎn)工藝
SICOLAB在本次分享中的最終產(chǎn)品起始物料有2種，分別將2種物料用無水乙醇進行溶解，并將溫度降低到適合結(jié)晶的溫度；溶解后的A物料經(jīng)兩級除菌過濾后轉(zhuǎn)入結(jié)晶釜，B物料經(jīng)兩級除菌過濾后轉(zhuǎn)入高位滴加罐，緩慢的加入結(jié)晶釜。通過自動溫控閥調(diào)節(jié)低溫水流量控制結(jié)晶釜內(nèi)溫度，減小溫度波動范圍，并通過調(diào)節(jié)閥調(diào)整滴加流速控制晶體生成速度。結(jié)晶完成后，含有晶體的料液轉(zhuǎn)入過濾洗滌干燥機，對晶體進行洗滌和真空干燥，得到干燥的粉狀晶體。粉狀晶體粉碎后采用管道真空輸送的方式轉(zhuǎn)入分裝機料斗進行充分混合、分裝。分裝好的桶裝物料經(jīng)VHP傳遞窗傳到外包裝間，貼上標簽，然后裝紙箱轉(zhuǎn)入倉庫待檢。

二、無菌原料藥GMP潔凈工程設(shè)計的潔凈度級別
（1）依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）無菌藥品附錄，灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品配制工序的潔凈度等級為C級，結(jié)晶、過濾、洗滌干燥、粉碎、混合、分裝需要的環(huán)境潔凈度等級為B級；
（2）潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當能夠保證其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū)；更衣室應(yīng)當按照氣鎖的方式設(shè)計，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微粒和微生物污染；
（3）B級潔凈區(qū)的設(shè)計應(yīng)當能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作；車間布局應(yīng)當能夠最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆差錯等風(fēng)險；車間內(nèi)部應(yīng)便于清潔、操作和維護。

                                                                              
三、無菌原料藥GMP潔凈工程的設(shè)計建設(shè)方案
（1）平面布局
由于原料藥中間體的合成和原料的精制干燥過程使用了大量的有機溶劑，依據(jù)建筑設(shè)計防火規(guī)范（2018版），將本車間的火災(zāi)危險性類別劃為甲類。原輔料和成品主要通過機械運輸，溶劑由罐區(qū)用泵輸送到車間內(nèi)。在豎向布置上，合成區(qū)域為單層設(shè)計，層高12m，設(shè)計兩層鋼平臺。高位槽和換熱位于6.5m層鋼平臺上，反應(yīng)釜位于4.00m層鋼平臺上，離心機、母液罐及溶劑回收罐放置在地面上。左側(cè)精烘包區(qū)域一層為凈化區(qū)，便于人員進入和物料的運輸。在二層放置空調(diào)間、制水間、空壓間、制氮間等輔助功能間。
3.1清洗輔助區(qū)：生產(chǎn)環(huán)境潔凈等級為C級，該區(qū)域包括人員更衣、洗衣間、清洗滅菌間、器具存放、消毒液配制、中控室和潔具等。
3.2溶解間：生產(chǎn)環(huán)境潔凈等級為C級，火災(zāi)危險性分類為甲類。
3.3精制間和干燥間：生產(chǎn)環(huán)境潔凈等級為B級，火災(zāi)危險性分類為甲類。甲類區(qū)域通過防爆墻和防爆門斗與其他區(qū)域分開，避免發(fā)生危險時影響其他區(qū)域，甲類區(qū)域空調(diào)采用全排風(fēng)模式。
分裝區(qū)：生產(chǎn)環(huán)境潔凈等級為B級，該區(qū)域包括人員更衣、分裝間和無菌接受間等。
（2）人員流向設(shè)計
更衣房間設(shè)計須結(jié)合更衣順序、洗手順序、空氣潔凈等級和氣流組織以及合理的壓差梯度和監(jiān)控等達到凈化更衣的目的，需要根據(jù)生產(chǎn)人員的數(shù)量設(shè)計相適應(yīng)更衣間大??；對無菌更衣間的設(shè)計我國GMP提出了明確的要求，更衣室應(yīng)當按照氣鎖的方式設(shè)計，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微粒和微生物污染，更衣室應(yīng)設(shè)計足夠的換氣次數(shù)，而且更衣室后段的靜態(tài)潔凈級別應(yīng)與其相應(yīng)的潔凈區(qū)的級別相同，氣鎖兩側(cè)的門應(yīng)設(shè)計成不能同時打開，可采用互鎖系統(tǒng)避免門的同時打開。

                                                                               
（3）物料流向設(shè)計
物料在C級區(qū)經(jīng)過一步成鹽反應(yīng)并分離、干燥后，轉(zhuǎn)入另一溶解釜，和溶解好的另一種物料分別通過兩級除菌過濾后轉(zhuǎn)入B級區(qū)進行結(jié)晶、干燥，整條生產(chǎn)線布置成L型。物料從南側(cè)進入車間后，通過清外包、氣鎖通道，進入C級凈化區(qū)。在負壓稱量罩內(nèi)稱量好的物料，轉(zhuǎn)運到C級溶解間投入溶解釜，加入無水乙醇溶解。充分溶解的物料經(jīng)過混合成鹽反應(yīng)后，轉(zhuǎn)入三合一干燥機進行干燥。干燥完的物料稱量打包后待用。將上一步干燥的物料和另一物料分別投入溶解釜，加入無水乙醇溶解。經(jīng)過充分溶解的物料分別經(jīng)過粗過濾和無菌過濾后，轉(zhuǎn)入B級區(qū)結(jié)晶釜進行降溫結(jié)晶。再將結(jié)晶釜內(nèi)的物料轉(zhuǎn)入三合一干燥機中干燥。干燥的物料粉碎后通過負壓轉(zhuǎn)料輸送到分裝機進行分裝。分裝好的鋁桶傳到外包裝間，然后經(jīng)過貼標、裝箱后運至倉庫待檢。物料的二次溶解、結(jié)晶、干燥及分裝在設(shè)計上采用了全密閉無菌操作，避免了人員及環(huán)境對藥品質(zhì)量的影響，滿足規(guī)范操作要求。
（4）清洗區(qū)
清洗區(qū)設(shè)計為單獨的凈化區(qū)，潔凈級別為C級。在設(shè)計中衣物清洗、工器具清洗分開設(shè)置，工器具清洗后采用濕熱滅菌傳入B級區(qū)。鋁桶采用高溫干熱滅菌除熱源，滅菌后的鋁桶在A級層流保護下轉(zhuǎn)運到層流車上，用層流車轉(zhuǎn)運至分裝機進行分裝。單獨設(shè)計了消毒液配制間，用注射用水配制成一定濃度的消毒液，經(jīng)除菌過濾后轉(zhuǎn)入B級區(qū)消毒液接收間，用于設(shè)備、地面和墻面的消毒。B級區(qū)的人員在工作的過程中不可避免會污染藥物粉末，所以衣物的流向采用單向流設(shè)計。在B級人員退更間設(shè)置傳遞窗，脫下來的衣物通過傳遞窗直接傳到洗衣間。清洗干凈的衣物在A級層流保護下打包，通過滅菌柜滅菌后再傳入B級區(qū)。避免了生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的污染物對凈化更衣環(huán)境產(chǎn)生不利的影響，同時也避免了生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的污染物通過更衣通道帶出生產(chǎn)區(qū)。
四、主要設(shè)備
溶解釜、結(jié)晶釜、三合一干燥機、無菌分裝機、干熱滅菌柜、工器具滅菌柜、衣物滅菌柜

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